#Neutropénie Fébrile

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Inscription au remboursement du traitement de la mucoviscidose Orkambi* et de l'anticancéreux Rubraca*

Le Journal officiel (JO) de vendredi a notamment publié l'inscription au remboursement et l'agrément aux collectivités du traitement de la mucoviscidose Orkambi* (lumacaftor + ivacaftor, Vertex) et de celui du cancer de l'ovaire Rubraca* (rucaparib, Clovis).

Orkambi* a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne centralisée en novembre 2015 dans le traitement de la mucoviscidose chez les patients à partir de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR. L'AMM, qui ne portait que sur une présentation en comprimé, a été étendue aux enfants de 6 à 11 ans en janvier 2018. Sa présentation en granulés en sachet a été homologuée en janvier 2019.

Le médicament a bénéficié entre fin 2015 et fin 2017 d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) de cohorte chez les patients à partir de 12 ans, puis du statut post-ATU. Les négociations de prix ont duré quatre ans, le Comité économique des produits de santé (CEPS) jugeant les revendications du laboratoire trop élevées.

Dans un avis daté de juin 2016, la commission de la transparence (CT) a accordé à Orkambi* une note d'amélioration du service médical rendu (ASMR) de niveau IV (mineure) chez les patients à partir de l'âge de 12 ans, avec une population cible estimée à 1.700 patients. L'ASMR a également été jugée mineure chez les patients de 6 à 11 ans (environ 530 patients, avis de décembre 2018) et à partir de 2 ans (270 patients, avis de septembre 2019).

Orkambi* a obtenu un prix TTC (hors honoraires de dispensation) de 10.470,72 euros pour deux présentations, à deux dosages : en boîte de 56 granulés en sachet dosés à 100 mg/125 mg et à 150 mg/188 mg, et pour 112 comprimés pelliculés dosés à 100mg/125 mg et à 200 mg/125 mg.

Le taux de remboursement par l'assurance maladie a été fixé à 65%. Toutefois, la mucoviscidose relevant des affections de longue durée (ALD), sa prise en charge effective se fera à 100%, note-t-on.

Dans le cadre de la post-ATU, Vertex pratiquait un prix HT de 116 euros par comprimé, selon un document mis en ligne en octobre 2019 par le CEPS. Selon les montants affichés au JO, le prix HT d'un comprimé est désormais fixé à 90,43 euros, selon un calcul d'APMnews.

Rubraca obtient son remboursement

L'anticancéreux Rubraca* a également obtenu son agrément aux collectivités et son inscription au remboursement. L'indication pour laquelle il a sollicité une prise en charge date de janvier 2019. Elle porte sur une utilisation "en monothérapie pour le traitement d’entretien de patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, de la trompe de Fallope ou péritonéal primitif, de haut grade, récidivant, sensible au platine, qui sont en réponse (complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine".

Dans un avis daté d'octobre, la CT lui a reconnu une ASMR mineure (IV) et avait estimé qu'il peut être utilisé en entretien en deuxième ligne chez les patientes qui n'ont pas reçu d'inhibiteur de PARP. Elle avait aussi pointé le profil de tolérance marqué par un nombre élevé d’événements indésirables de grades supérieurs ou égaux à 3.

L'inhibiteur oral de PARP a obtenu un prix de 2.608,04 euros pour 60 comprimés pelliculés dosés à 200 mg, 250 mg ou 300 mg. Il est remboursé à 100%.

Le facteur de croissance hématopoïétique Lonquex* (lipegfilgrastim, Teva) a lui aussi été inscrit au remboursement et agréé aux collectivités, plus de six ans après avoir décroché une AMM européenne dans la réduction de la durée de la neutropénie et de l'incidence de la neutropénie fébrile chez les patients recevant une chimiothérapie cytotoxique pour une affection maligne, à l'exception de la leucémie myéloïde chronique (LMC) et des syndromes myélodysplasiques.

Il a obtenu cet automne de la CT un SMR important et une ASMR V (nulle) par rapport à Neulasta* (pegfilgrastim, Amgen).

Son prix TTC a été fixé à 596,92 euros pour une seringue préremplie avec dispositif de sécurité de solution injectable dosée à 0,6 ml.

Le JO publie aussi l'inscription au remboursement à 65% des substituts nicotiniques Nicorette Microtab* 2 mg (Johnson & Johnson), en comprimés sublinguaux avec étui, avec un prix de 11,12 euros pour 100 comprimés et 16,72 euros pour 150.

Un complément de gamme de l'insuline Toujeo* (Sanofi) en stylo prérempli de 3 ml (DoubleStar*) a obtenu un prix de 73,94 euros pour une boîte de trois unités. Un stylo SoloStar* (1,5 ml) est déjà commercialisé, rappelle-t-on.

Extension de prise en charge pour Bosulif

Le JO de vendredi a aussi publié l'extension de prise en charge de Bosulif* (bosutinib, Pfizer) dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) Ph+ en phase chronique nouvelle diagnostiquée. L'inhibiteur de tyrosine kinase a obtenu cette extension d'indication en juin 2018.

En septembre 2019, la CT lui a accordé un SMR important et une ASMR V.

Enfin, le JO a publié un rectificatif concernant l'extension de l'agrément aux collectivités et de l'inscription au remboursement de l'association triple indiquée en pneumologie Trimbow* (béclometasone + formotérol + glycopyrronium, Chiesi) publiée au JO fin novembre.

Ces arrêtés mentionnaient une prise en charge dans la BPCO "modérée" alors qu'elle n'a été accordée que dans la forme "sévère". L'erreur a été corrigée.

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Doses dans les organes à risque en radiothérapie conformationnelle et en radiothérapie en conditions stéréotaxiques : os et moelle osseuse

Publication date: Available online 31 July 2017 Source:Cancer/Radiothérapie Author(s): A. Schernberg, C. Hennequin Les structures osseuses, médullaires hématopoïétiques et corticales de soutien, sont souvent négligées en tant qu’organes à risque lors des traitements par irradiation externe. À tort, puisque les effets indésirables sont nombreux, et potentiellement graves. La toxicité induite par l’irradiation de ces structures va d’une majoration du risque de neutropénie fébrile en cas de chimioradiothérapie pelvienne à une augmentation du risque de fracture vertébrale compressive en cas de radiothérapie en conditions stéréotaxiques d’une lésion secondaire rachidienne. Cet article propose une revue de la littérature, définissant les règles pour la délinéation des structures osseuses et hématopoïétiques, et des contraintes de dose telles que recommandées actuellement. Cette synthèse se concentre tout d’abord sur l’irradiation en fractionnement classique, avec ou sans modulation d’intensité, puis sur la radiothérapie en conditions stéréotaxiques avec hypofractionnement (une à cinq séances). Les organes considérés seront en premier lieu les structures hématopoïétiques, puis les structures osseuses. Une synthèse des recommandations actuelles est proposée sous forme d’un tableau.In patients undergoing external radiation therapy, bone marrow and cortical bone structures are all often neglected as organs at risk. Still, from increased febrile neutropenia risk in patients undergoing chemoradiation for a pelvic tumour to increased risk of vertebral fracture when undergoing hypofractioned stereotactic radiotherapy of a spinal metastasis, adverse effects are frequent and sometimes serious. This literature review first defines the rules for contouring these structures, then the dose constraints currently recommended. This article focuses first on conventional irradiation or intensity modulation radiotherapy considering classical fractionation. Secondly, it focuses on stereotactic radiotherapy. The considered organs will be haematopoietic structures, and bone cortical structures. Current recommendations are summarised in a table. http://ift.tt/2uShCol

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Bénéfices du trastuzumab déruxtécan chez des femmes atteintes de cancer du sein métastatique HER2+ lourdement prétraitées

L'anticorps anti-HER2 conjugué trastuzumab déruxtécan (Daiichi Sankyo, AstraZeneca) a permis un contrôle de la maladie chez une très large majorité de patientes atteintes d'un cancer du sein HER2+ métastatique, lourdement prétraitées, dans un essai de phase II dont les résultats ont été présentés jeudi lors du San Antonio Breast Cancer Symposium et publiés dans The New England Journal of Médicine.

Les thérapies ciblant HER2 comme trastuzumab (Herceptin*, Roche) et pertuzumab (Perjeta*, Roche) ont permis d'améliorer le devenir des patientes atteintes d'un cancer du sein HER2+ avancé. Mais, lorsque le cancer résiste à ces traitements, il n'y a pas de traitement standard clairement défini, explique Ian Krop du Dana-Farber Cancer Institute à Boston, dans un communiqué du congrès.

Le trastuzumab déruxtécan associe un anticorps anti-HER2 et un inhibiteur de la topo-isomérase I. Dans un essai de phase I, une majorité de patientes avaient répondu à ce traitement expérimental (cf dépêche du 09/05/2019 à 16:25).

Ian Krop et ses collègues ont présenté les résultats d'un essai de phase II conduit en ouvert où le trastuzumab déruxtécan était évalué chez des patientes atteintes d'un cancer du sein HER2+ métastatique antérieurement traitées par trastuzumab emtansine (Kadcyla*, Roche). Il n'y avait pas de comparateur. Un premier volet de l'essai consistait en une escalade de doses et un deuxième visait à mesurer l'efficacité et la sécurité à la dose recommandée.

L'efficacité a été évaluée auprès de 184 patientes. Elles avaient en médiane reçu 6 traitements antérieurs.

L'analyse en intention de traiter montre une réponse objective, principal critère d'évaluation, chez 60,9% des participantes (6% de réponse complète).

La réponse durait en médiane 14,8 mois et la médiane de survie sans progression était de 16,4 mois. Les auteurs rapportent un taux de contrôle de la maladie de 97%.

En majorité, les effets secondaires étaient de grade 3 ou supérieur: baisse des neutrophiles (plus de 20% des patients), anémie (9%), nausée (8%), baisse des globules blancs (6,5%), des lymphocytes (6,5%) et fatigue (6%). Une neutropénie fébrile est survenue chez trois patients.

Dans 15% des cas, les patients ont interrompu l'essai en raison des effets secondaires.

Par ailleurs, une pneumopathie interstitielle a été observée chez 25 malades, "un problème sérieux" associé à ce traitement, a commenté le premier auteur dans le communiqué du congrès. Il y a eu 4 décès associés à ces pneumopathies.

Selon les investigateurs, ce traitement expérimental pourrait constituer une nouvelle option thérapeutique. Ils soulignent toutefois la nature non comparative de cette étude.

Une demande d'autorisation de mise sur le marché est en cours d'évaluation outre-Atlantique.

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Le blinatumomab améliore la survie de la leucémie aiguë lymphoblastique des patients jeunes en rechute

 L'anticorps monoclonal bispécifique blinatumomab (Blincyto*, Amgen) a amélioré la survie d'enfants, adolescents et jeunes adultes présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) en première rechute, dans une étude randomisée dont les résultats ont été présentés mardi lors de la session "Late-breaking abstracts" en clôture du congrès de l'American Society of Hematology (ASH) à Orlando.

Dans l'étude AALL1331 présentée par Patrick Brown du Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center à Baltimore (Maryland), le blinatumomab était donné au cours du nouveau traitement d'induction contre la récidive.

Il n'y a pas actuellement de traitement suffisamment efficace des récidives de la LAL chez les patients jeunes: après une première rechute, les patients ont souvent d'autres rechutes et décèdent, rappelle le chercheur américain dans le résumé de l'étude. C'est particulièrement le cas des rechutes précoces, ou des rechutes plus tardives mais quand il reste une maladie résiduelle après le traitement de ré-induction.

Le blinatumomab est un anticorps bispécifique ciblant à la fois le récepteur CD3 des lymphocytes T et l'antigène CD19 des cellules leucémiques de la lignée B. Il a déjà une indication dans les LAL récidivantes ou réfractaires et a un profil de toxicité favorable, expliquent les auteurs de l'étude.

Dans cette étude chez 208 patients âgés de 1 à 30 ans (médiane 9 ans), après la première récidive, tous les patients ont reçu un premier bloc de chimiothérapie d'induction, incluant la mitoxantrone. Puis, ils ont été randomisés entre soit la poursuite du traitement standard avec deux autres blocs de chimiothérapie intensive, soit deux cycles de blinatumomab. Les patients pouvaient ensuite bénéficier d'une greffe hématopoïétique.

Les chances de survie sans progression à 2 ans étaient augmentées, avec 59,3% avec le blinatumomab contre 41% avec la chimiothérapie.

De même, la survie globale était significativement augmentée après 2 ans de suivi, à 79,4% avec l'anticorps contre 59,2% dans le groupe contrôle.

Le blinatumomab favorise la disparition rapide de la maladie résiduelle. Parmi les patients qui avaient encore une maladie résiduelle détectable après le premier bloc commun de chimiothérapie, après un cycle de blinatumomab ils n'étaient plus que 21% à présenter une maladie résiduelle alors qu'ils étaient encore 79% dans ce cas dans le groupe contrôle avec le deuxième bloc de chimiothérapie. La différence n'était toutefois plus significative après le 3e bloc.

L'anticorps a permis à une plus grande proportion de patients d'accéder à une greffe de cellules souches hématopoïétiques: 73%, comparé à 45%. Dans un communiqué de l'ASH, Patrick Brown estime, grâce à cette plus grande proportion de patients ayant pu être greffés, que la survie a pu être augmentée.

Le blinatumomab a été mieux toléré. Il n'y a pas eu de décès toxique alors qu'il y en a eu 4 avec la chimiothérapie intensive. Les risques de neutropénie fébrile, infection, sepsis et mucite étaient très faibles avec l'anticorps, contrairement à la chimiothérapie.

En revanche, le blinatumomab a induit un syndrome de libération des cytokines dans 22% des cas (seulement 1% dans l'autre groupe). Il y a eu également quelques cas de convulsions ainsi que des neurotoxicités (troubles cognitifs, ataxies...).

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ASMR III pour Keytruda* + chimiothérapie en première ligne dans le cancer du poumon NAPC épidermoïde

La commission de la transparence (CT) a octroyé une note d'amélioration du service médical rendu (ASMR) de niveau III (modérée) à Keytruda* (pembrolizumab, Merck & Co) en association à une chimiothérapie par carboplatine et paclitaxel ou nab-paclitaxel (Abraxane*, Celgene) en première ligne dans le cancer du poumon non à petites cellules (NAPC) métastatique épidermoïde, selon un avis mis en ligne la semaine dernière par la Haute autorité de santé (HAS).

L'immunothérapie anti-PD-1 Keytruda* a été homologuée pour la première fois en 2015 en Europe dans le mélanome, rappelle-t-on. Elle a ensuite obtenu plusieurs extensions d'indication dans le cancer du poumon, le lymphome de Hodgkin classique, le carcinome urothélial, le carcinome épidermoïde de la tête et du cou et le cancer du rein.

L'indication évaluée par la CT correspond à une extension d'autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne décrochée en mars 2019 (cf dépêche du 14/03/2019 à 14:13).

La commission a conclu à un service médical rendu (SMR) important "dans le traitement de première ligne des patients adultes (statut de performance ECOG de 0 ou 1) atteints d'un cancer du poumon NAPC métastatique épidermoïde". L'ASMR III a été accordée dans cette même population, par rapport à l'association carboplatine + paclitaxel (ou nab-paclitaxel).

La population cible incidente dans cette indication serait d’environ 7.000 patients par an. Mais "il s’agit d’une surestimation en l’absence de données sur le pourcentage de patients en bon état général (ECOG 0 ou 1) parmi cette population", note la CT.

Son avis repose sur les résultats de l'étude pivot de phase III KEYNOTE-407, qui a démontré un allongement de la survie sans progression et de la survie globale par rapport à la chimiothérapie seule (cf dépêche du 23/05/2018 à 17:16).

La CT regrette toutefois "l'absence de données robustes" de qualité de vie, et le manque d'informations permettant de comparer Keytruda* en monothérapie et son association avec la combinaison carboplatine + paclitaxel (ou nab-paclitaxel) chez les patients dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de proportion tumorale (TPS) inférieur ou égal à 50%.

Elle considère que "le choix entre ces deux traitements doit être guidé par le profil de tolérance plus favorable de la monothérapie par rapport à celle de l'association [...], l'évolutivité de la maladie ainsi que l'âge du patient", rappelant que l'association avec la chimiothérapie "doit être utilisée avec prudence" chez les patients âgés de 75 ans et plus.

ASMR V pour Tecentriq* + Avastin* dans le cancer du poumon

La CT s'est également penchée sur une extension d'indication décrochée en mars 2019 par Tecentriq* (atézolizumab, Roche) en association au bévacizumab (Avastin*, Roche), au paclitaxel et au carboplatine en première ligne dans le cancer du poumon NAPC métastatique non épidermoïde. Chez les patients EGFR muté ou ALK+, cette association est indiquée seulement après échec des thérapies ciblées appropriées.

La commission a conclu à un SMR modéré et une ASMR V (inexistante) par rapport à bévacizumab + paclitaxel + carboplatine chez les patients sans mutation d'EGFR ou ALK-. Le SMR est en revanche insuffisant pour un remboursement en cas de mutations d’EGFR ou de réarrangement d'ALK après échec des thérapies ciblées appropriées et ce, "faute de donnée clinique disponible".

La population cible de Tecentriq* dans son extension d’indication restreinte aux patients retenus par la CT est estimée entre 16.900 et 21.300 patients par an en France.

Dans son avis, la CT évoque "les limites méthodologiques de l'étude [pivot fournie par Roche] impactant la robustesse des résultats". Elle signale aussi que dans le groupe atézolizumab, davantage d’événements indésirables graves (44% vs 34% dans le groupe recevant uniquement bévacizumab + paclitaxel + carboplatine), d’événements indésirables de grades 3 ou 4 (64% vs 58%) et d’événements indésirables ayant entraîné l’arrêt d’au moins un des traitements étudiés (34% vs 25%) ont été rapportés.

La commission ajoute qu'en l'absence de donnée comparative robuste en fonction du score TPS, la place de Tecentriq* vis-à-vis de Keytruda* (en monothérapie chez les patients avec une expression PD-L1 supérieure ou égale à 50% ou en association à une chimiothérapie quel que soit le statut d’expression PD-L1) n’est pas connue. "Le choix du traitement en première ligne entre immunothérapie seule et immunochimiothérapie doit tenir compte des données validées et comparées en termes d’efficacité et de tolérance (bénéfice/risque) de chacune des modalités", estime-t-elle.

Fixapost* et Lonquex* décrochent aussi des ASMR V

Parmi les autres décisions de la CT mises en ligne par la HAS figure un avis favorable au remboursement du collyre Fixapost* (latanoprost + timolol, Thea Pharma) dans la réduction de la pression intraoculaire chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertonie intraoculaire et qui présentent une réponse insuffisante aux bêta-bloquants ou aux analogues de prostaglandines administrés localement.

Cet hybride de Xalacom* (latanoprost + timolol, Pfizer), dont la formulation ne contient pas de conservateur, a été homologué dans le cadre d'une procédure décentralisée en mai 2015.

Son SMR est jugé important et son ASMR de niveau V par rapport à Xalacom*. La population cible est estimée à environ 600.000 personnes.

Le facteur de croissance hématopoïétique Lonquex* (lipegfilgrastim, Teva) a lui aussi écopé d'un SMR important et d'une ASMR V par rapport à Neulasta* (pegfilgrastim, Amgen).

Le médicament est homologué en Europe depuis juillet 2013 pour la réduction de la durée de la neutropénie et de l'incidence de la neutropénie fébrile chez les patients recevant une chimiothérapie cytotoxique pour une affection maligne, à l'exception de la leucémie myéloïde chronique (LMC) et des syndromes myélodysplasiques.

La population cible de Lonquex* est estimée à un maximum de 130.000 patients par an. Ce chiffre est toutefois surestimé car la population cible n’est pas restreinte aux patients ayant un risque de neutropénie fébrile supérieur à 20% ou compris entre 10% et 20% avec des facteurs de risques individuels.

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Tilray rassure sur les effets indésirables induits par les cannabinoïdes thérapeutiques

Le canadien Tilray a présenté jeudi des données d'une étude clinique qui se veut rassurante sur les effets indésirables des cannabinoïdes thérapeutiques lors d'un symposium sur l'usage clinique des cannabinoïdes dans les soins oncologiques de support lors du congrès de l'association francophone pour les soins oncologiques de support (Afsos) à Paris.

L'entreprise Tilray, qui commercialise des cannabinoïdes dans de nombreux pays, a présenté jeudi des données d'une étude canadienne réalisée sur un total de 250 patients traités par cannabinoïdes pour une indication de nausées et de vomissements chimio-induits.

Ce symposium était organisé alors qu'un projet d'expérimentation du cannabis thérapeutique, proposé par un comité scientifique spécialisé temporaire (CSST) de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), doit débuter d'ici la fin de l'année (cf dépêche du 11/07/2019 à 14:46). Tilray est l'une des entreprises qui se positionnent pour approvisionner le marché français (cf dépêche du 12/09/2019 à 10:36).

Ce projet retient 5 indications: les douleurs neuropathiques réfractaires aux thérapies, certaines formes d'épilepsie pharmacorésistantes, certains symptômes rebelles en oncologie (nausées, vomissements, anorexie...), certaines situations palliatives, la spasticité douloureuse de la sclérose en plaques ou d'autres pathologies du système nerveux central.

Les patients ont pris jusqu'à 6 capsules par jour contenant une proportion similaire de cannabidiol (CBD) et de tétrahydrocannabinol (THC), soit 2,5 mg/mL de chaque.

Pour l'instant, les données de 79 patients sont disponibles et 16 évènements indésirables ont été rapportés.

Les évènements indésirables ont été les suivants: 3 anémies, 3 neutropénies fébriles, 2 cas de fièvre, 1 cas de "battements auriculaires", 1 hyperglycémie, 1 infection pulmonaire, 1 neutropénie, 1 hémorragie rectale, 1 thrombocytopénie, 1 infection urinaire et 1 vomissement.

Ces évènements indésirables ne sont pas "liés aux médicaments de l'étude", selon les données présentées par l'entreprise.

Dounia Farajallah, responsable de l'accès au marché de Tilray, a signalé également que 21 patients sur 22 ont décidé de rester dans l'étude, malgré le fait qu'avant la participation au protocole ils avaient des réticences sur la consommation de cannabinoïdes.

L'entreprise canadienne se veut également rassurante quant aux risques de dépendance en présentant ses données de taux de réapprovisionnement, calculées en prenant en compte le nombre de jours entres les commandes divisé par le nombre d'unités commandées.

En effet, pour se fournir en cannabis thérapeutique, les Canadiens doivent contacter directement les entreprises pharmaceutiques comme Tilray. Ces données ont permis à cette dernière de constater que les taux de réapprovisionnement étaient stables.

Mario Dicato, oncologue médical à Luxembourg et modérateur du symposium, a commenté l'ensemble des données présentées durant la session en estimant qu'à l'heure actuelle "il manque des études contrôlées standardisées pour augmenter la crédibilité des produits".

L'entreprise a également présenté des données concernant les indications de prescription les plus répandues en Australie, Allemagne et Canada.

Au Canada, les trois premières indications sont la douleur chronique, l'insomnie et l'arthrite. En Allemagne, ce sont en premier lieu la douleur, suivie de la spasticité et l'anorexie. En Australie, où les données sont plus détaillées, ce sont la douleur chronique, la douleur neuropathique et les douleurs oncologiques.

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Sanofi : des données positives pour Jevtana® publiées dans le New England Journal of Medicine

Sanofi vient d’annoncer la publication dans le New England Journal of Medicine de données montrant que Jevtana® (cabazitaxel) améliore la survie comparativement à un agent ciblant le récepteur des androgènes de deuxième ligne dans le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. 

Les données publiées dans le New England Journal of Medicine montrent que chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration traités antérieurement par docétaxel, dont la maladie a progressé dans les 12 mois suivant le début d’un traitement par un agent ciblant le récepteur des androgènes (abiratérone ou enzalutamide), la durée de la survie sans progression mesurée par radiographie a été significativement prolongée en cas de traitement par Jevtana® (cabazitaxel) et prednisone, comparativement à un traitement par abiratérone et prednisone ou enzalutamide. 

La survie globale des patients traités par Jevtana a également été significativement plus longue. Les résultats de l’étude CARD ont été présentés aujourd’hui au Presidential Symposium du congrès 2019 de la Société européenne d’oncologie médicale (ESMO, European Society of Medical Oncology) qui se tient à Barcelone, en Espagne. « Dans le cadre de cette étude, le traitement par Jevtana a significativement amélioré la survie sans progression mesurée par radiographie et la survie globale, comparativement au traitement par enzalutamide ou abiratérone », a indiqué le professeur Ronald de Wit du Centre hospitalier universitaire Érasme de Rotterdam (Pays-Bas), investigateur principal de l’étude CARD. 

« Ces résultats sont enthousiasmants car ils ont le potentiel de modifier les recommandations thérapeutiques applicables au cancer de la prostate métastatique, de même que la pratique clinique actuelle. » CARD est essai clinique séquentiel, randomisé, en ouvert, qui se déroule dans 62 sites de 13 pays européens et a recruté 255 patients (âge médian 70 ans, dont 31 % de plus de 75 ans) atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration traitée antérieurement par docétaxel et dont la maladie a progressé dans les 12 mois suivant le début d’un traitement par un agent ciblant le récepteur des androgènes, indépendamment de l’ordre d’administration de ces traitements. 

Ces patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 soit dans le groupe Jevtana (25 mg/m2 par perfusion intraveineuse toutes les trois semaines, en association avec de la prednisone tous les jours et un facteur de de stimulation des colonies de granulocytes), soit dans le groupe abiratérone (1000 mg plus prednisone, tous les jours) ou enzalutamide (160 mg par jour ; les patients ont été traités par abiratérone s’ils avaient été précédemment traités par enzalutamide, ou par enzalutamide s’ils avaient été précédemment traités par abiratérone). 

L’étude CARD a atteint ses critères d’évaluation principal et secondaires Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survie sans progression mesurée par radiographie, qui a plus que doublé chez les patients traités par Jevtana (N=129), comparativement au traitement par abiratérone ou enzalutamide (N=126 ; médiane 8,0 contre 3,7 mois ; HR=0,54 ; IC à 95 %, 0,40–0,73 ; p<0,0001). Chez les patients traités par Jevtana, la survie sans progression mesurée par radiographie s’est améliorée dans tous les sous-groupes préspécifiés, indépendamment du moment auquel le traitement antérieur par un agent ciblant le récepteur des androgènes avait été administré, c’est-à-dire avant ou après le traitement par docétaxel. 

Comparativement à l’abiratérone ou à l’enzalutamide, Jevtana a également significativement amélioré la survie globale, qui constituait le principal critère d’évaluation secondaire (médiane 13,6 contre 11,0 mois ; HR=0,64 ; IC à 95 %, 0,46–0,89 ; p=0,0078), et réduit de 36 % le risque de décès toutes causes confondues. Les autres principaux critères d’évaluation secondaires ont tous été favorables à Jevtana : survie sans progression (médiane 4,4 contre 2,7 mois ; p<0,0001) et nombre de patient ayant obtenu une réponse du taux d’antigène prostatique spécifique (PSA) (35,7 % contre 13,5 % ; p=0,0002) et une réponse tumorale (36,5 % contre 11,5 % ; p=0,004). Le traitement par Jevtana a aussi significativement amélioré la réponse à la douleur (45,0 % contre 19,3 % ; p<0,0001) et le délai jusqu’à la survenue d’événements squelettiques symptomatiques (non atteint chez les patients traités par Jevtana contre 16,7 mois ; p=0,0499). 

L’incidence des événements indésirables de grade ≥3 s’est établie à 56,3 % dans le groupe traité par Jevtana, contre 52,4 % dans le groupe traité par un agent ciblant le récepteur des androgènes. Les principaux événements indésirables de grade ≥3 liés au traitement par Jevtana, comparativement aux agents ciblant le récepteur des androgènes, ont été les troubles rénaux (3,2 % contre 8,1 %), les infections (7,9 % contre 7,3 %), les douleurs ou effets musculo- squelettiques (1,6 % contre 5,6 %), les troubles cardiaques (0,8 % contre 4,8 %), les troubles asthéniques (4,0 % contre 2,4 %), les diarrhées (3,2 % contre 0), les neuropathies périphériques (3,2 % contre 0) et la neutropénie fébrile (3,2 % contre 0). 

Les événements indésirables graves, tous grades confondus, ont été similaires dans les groupes Jevtana (38,9 %) et agents ciblant le récepteur des androgènes (38,7 %). Les événements indésirables ont causé le décès de 7 patients traités par Jevtana contre 14 patients traités par un agent ciblant le récepteur des androgènes (5,6 % contre 11,3 %). Aucun nouveau signal de sécurité n’a été observé. 

Source : My Pharma Editions, le 1ier octobre 2019

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La HAS publie une nouvelle version de son programme de travail, la troisième en un an

La Haute autorité de santé (HAS) a mis en ligne mardi une version révisée de son programme de travail, datée du 19 décembre 2018.

Il s'agit de la troisième version diffusée en moins d'un an après celle du 31 janvier 2018 (mise en ligne le 8 février 2018, cf dépêche du 09/02/2018 à 13:12) puis celle du 3 octobre 2018 (mise en ligne le 25 octobre 2018, cf dépêche du 25/10/2018 à 12:48), note-t-on.

La nouvelle version, un document de 36 pages, liste les travaux en cours et, selon un relevé d'APMnews, 68 nouveaux travaux.

Ces nouveaux travaux (et la date de fin, quand elle est précisée) figurent ci-dessous.

Enfance et adolescence

annonce et     accompagnement des situations d'enfants et d'adolescents en danger     (troisième trimestre 2020)

coordination entre     les services de pédopsychiatrie et de la protection de l'enfance

prévention et     prise en charge des tentatives de suicide chez l'enfant et l'adolescent

prévention,     diagnostic et prise en charge des troubles psychiques périnataux

consultation     longue IST/contraception pour les jeunes filles entre 15 et 18 ans

référentiel     risques spécialité 2019 chirurgie infantile (quatrième trimestre 2019)

reflux     gastro-oesophagien chez l'enfant de moins de 1 an (sous réserve)

réévaluation de     la pertinence de la généralisation du dépistage néonatal de la     drépanocytose en France métropolitaine

Femme

techniques de     reconstruction mammaire alternatives à la pose d'implants mammaires chez     les femmes confrontées à une mastectomie totale, unilatérale ou bilatérale

angiomammographie

prise en charge     du prolapsus et des incontinences urinaires de la femme

place de la     recherche des autres aneuploïdies dans le cadre du dépistage prénatal de     la trisomie 21, en fonction de la mise à disposition de données     spécifiques

Vie affective et sexuelle

prise en compte     de la vie affective et sexuelle par les professionnels du social et du     médico-social

objectifs et     conditions de réalisation de l'accompagnement à la notification formalisée     aux partenaires (NFP)

analyse d'impact     budgétaire et étude de l'efficience du dispositif/parcours PrEP     (prophylaxie préexposition) au VIH en France parmi les populations les     plus à risque

Personne âgée

qualité de vie     en établissement d'hébergement pour personnes âgées dépendantes (Ehpad)

Inclusion sociale

la prévention     des conduites addictives et la réduction des risques et des dommages au     sein des établissements et services sociaux et médico-sociaux     (volet 3)

Psychiatrie et santé mentale

prescription de     psychotropes lors des moments de violence en service de psychiatrie adulte

Cancer

création d'une     fiche de bon usage des facteurs de croissance de la lignée blanche (G-CSF)     dans la prophylaxie des neutropénies fébriles en cancérologie

biopsies ciblées     par fusion d'image dans le cancer de la prostate

curiethérapie en     complément (boost) d'une radiothérapie externe dans l'irradiation des     cancers de la prostate

cytoréduction et     chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale pour métastases péritonéales

dépistage du     cancer du poumon

Maladies de l'appareil digestif

échographie de     contraste hépatique

Maladies bucco-dentaires

évaluation du     parage de plaie de la pulpe d’une dent avec coiffage direct (premier     trimestre 2019)

évaluation de la     pose d'une couronne dentaire transitoire pour couronne dentoportée     (premier trimestre 2019)

Maladies cardiovasculaires

mise à jour de     la recommandation concernant les anti-agrégants plaquettaires (troisième     trimestre 2020)

actualisation de     la fiche mémo sur la prise en charge de l'hypertension artérielle de     l'adulte

données     minimales attendues pour l’arrivée au remboursement de toute nouvelle     valve aortique à implantation transcathéter (TAVI)

référentiel     risques spécialité 2019 chirurgie vasculaire (quatrième trimestre 2019)

Maladies endocriniennes et métaboliques

obésité et     surpoids: indications des interventions de chirurgie bariatrique,     évaluation préopératoire, et suivi post-opératoire

court-circuit bypass gastro-jéjunal     avec anse en Oméga pour traitement de l'obésité morbide

transplantation     d'ilots pancréatiques

prise en charge     des dyslipidémies

prise en charge     des dysthyroïdies (sous réserve de la publication de la recommandation du     National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE)

Maladies anti-infectieuses

prescription     d’antibiotiques dans les infections respiratoires hautes et dans les     infections cutanées

état des lieux     des productions de la HAS concernant l’antibiothérapie

actualisation     des recommandations pour le dépistage et la prise en charge des patients     atteints de VIH ou hépatites

examen de     l’actualisation annuelle du calendrier des vaccinations (janvier 2019)

méningocoque de     sérogroupe W (premier trimestre 2020)

extension des     compétences vaccinales (volet 2)

vaccination     contre les papilloma virus humains (HPV) aux garçons

place du vaccin     Dengvaxia* (Sanofi) dans la stratégie de prévention de la dengue (volet 1     et 2) (janvier 2019 pour le volet 1 et février 2019 pour le volet 2)

Maladies neurologiques

rééducation des     personnes atteintes de paralysie cérébrale (deuxième trimestre 2020)

rééducation et     réadaptation fonctionnelle après accident vasculaire cérébral au-delà du     troisième mois après AVC (deuxième trimestre 2020)

Maladies de l'oeil

fluoroscopie de     l'oeil

modalités     d'anesthésie de la chirurgie de la cataracte

prise en charge     du glaucome

Maladies ORL

référentiel     risques spécialité 2019 ORL et chirurgie cervico-faciale (troisième     trimestre 2019)

Maladies pulmonaires

mesure du     monoxyde d'azote (NO) dans l'air expiré

Sécurité du patient

élaboration d’un     outil pratique pour l’analyse d’un évènement indésirable associé aux soins     (EIAS) (quatrième trimestre 2019)

référentiel     risques spécialité 2019 chirurgie orthopédique et traumatologique (premier     trimestre 2019)

référentiel     risques spécialité 2019 anesthésie-réanimation (deuxième trimestre 2019)

référentiel     risques spécialité 2019 chirurgie esthétique reconstructrice (troisième     trimestre 2019)

référentiel     risques spécialité 2019 chirurgie maxillo-faciale et stomatologique     (troisième trimestre 2019)

référentiel     risques spécialité 2019 chirurgie urologique (quatrième trimestre 2019)

mise en place du     programme Pacte pour les Samu (quatrième trimestre 2022)

Mesure de la qualité et de la sécurité des soins et de l'accompagnement

thème     satisfaction du patient développement en SSR (soins de suite et de     réadaptation) (quatrième trimestre 2020)

thème     satisfaction du patient développement en HAD (hospitalisation à domicile)     (quatrième trimestre 2020)

développement     d'un questionnaire expérience patient sur les incidents (Prims) (quatrième     trimestre 2020)

indicateur de     sécurité du patient: failure     to rescue (premier trimestre 2020)

Autres

avis sur le     référentiel-guide d'évaluation des Samu Centres 15 de 2015 puis     co-construction avec les professionnels d’une nouvelle version du     référentiel

évaluation de     l’opportunité de mettre en place des consultations de prévention

fiche de bon     usage des médicaments à base de naloxone indiqués en ville dans le     traitement des surdoses aux opiacés

prévention et     prise en charge des surdoses d'opioïdes

messages courts     à destination des professionnels intervenant dans l’accompagnement du     fumeur à l’arrêt de l’usage du tabac

actualisation de     la fiche "outil d’aide au repérage précoce et à l’intervention brève:     alcool"

analyse     chromosomique par puce à ADN

Programme de travail de la HAS, décembre 2018

[azveille]

Cancer du sein : l'eflapegrastim non inférieur au pegfilgrastim dans les neutropénies chimio-induites

Le facteur de croissance hématopoïétique Rolontis* (eflapegrastim, Spectrum) s'est montré non inférieur à Neulasta* (pegfilgrastim, Amgen) pour traiter les neutropénies chimio-induites de femmes atteintes d'un cancer du sein, dans un essai de phase III dont les résultats ont été présentés au San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS).

Lee Schwartzberg de Spectrum à Irvine (Californie) et ses collègues ont conduit l'essai randomisé de phase III RECOVER chez 237 femmes atteintes de cancer du sein de stade I à IIIA traitées par quatre cycles de 21 jours de chimiothérapie adjuvante ou néo-adjuvante.

Le deuxième jour de chaque cycle, elles recevaient l'eflapegrastim ou le pegfilgrastim.

En moyenne, la durée de la neutropénie sévère était de 0,31 jour avec l'eflapegrastim et 0,39 avec le pegfilgrastim, démontrant la non-infériorité du facteur de croissance expérimental.

La non-infériorité du composé évalué s'est maintenu au cours des 4 cycles de chimiothérapie.

Les auteurs indiquent dans le résumé de leur présentation qu'aucune différence significative n'a émergé en fonction des critères secondaires.

Les effets secondaires de grade 3/4 survenus chez au moins 5% des patients étaient similaires dans les deux groupes. Il s'agit de neutropénie, de lymphopénie, d'anémie ou de leucopénie. Les douleurs osseuses et les neutropénies fébriles de grade 3/4 étaient similaires dans les deux groupes et rapportées chez moins de 5% des patientes.

Spectrum avait annoncé en février que l'eflapegrastim s'était déjà montré non inférieur au pegfilgrastim dans la phase III ADVANCE, menée chez des femmes atteintes d'un cancer du sein précoce.

[azveille]

De nouvelles pistes pour des thérapies ciblées dans les sarcomes

Plusieurs études pilotes présentées au congrès de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) à Chicago suggèrent de nouvelles pistes avec des thérapies ciblées dans le traitement de différents sarcomes.

Le régorafénib (Stivarga*, Bayer) a déjà montré un intérêt dans les tumeurs stromales du tractus gastro-intestinal (Gist) (cf dépêche du 04/06/2012 à 13:37). Le groupe français d'étude des sarcomes a voulu évaluer ce médicament dans les ostéosarcomes car des résultats préliminaires ont suggéré l'intérêt de cet agent ciblant plusieurs kinases (Kit, VEGFR, PDGFR) aux propriétés anti-angiogéniques.

Régorafénib dans les ostéosarcomes

Sous l'égide d'Unicancer, Florence Duffaud de l'hôpital de la Timone à Marseille (AP-HM) et ses collègues ont conduit l'étude REGOBONE dans lequel le régorafénib a été comparé à un placebo chez 38 patients présentant un ostéosarcome métastatique ayant déjà eu des chimiothérapies auparavant.

Une réponse partielle a été observée chez 7,7% des patients et une stabilisation chez 57,7% avec le médicament, contre aucun patient dans le groupe placebo.

La médiane de survie sans progression s'est élevée à respectivement 16 semaines et 4 semaines. A 24 semaines, 35% des patients traités et aucun des contrôles étaient encore vivants sans progression. Quant à la survie globale, elle atteignait 11,3 mois en médiane avec le régorafénib contre 5,9 mois avec le placebo. A un an, la moitié des patients traités contre un tiers des contrôles étaient vivants.

Le médicament a été associé à des toxicités conduisant à des réductions de dose dans 38,5% des cas et des arrêts temporaires pour 46,1%.

La chercheuse a estimé qu'il serait possible de confirmer ces résultats dans une étude de phase III, ou bien de faire une étude randomisée plus tôt dans l'évolution de la maladie, chez des patients ayant une réponse sous-optimale à la chimiothérapie de première ligne.

Le régorafénib n'a en revanche pas permis d'améliorer la survie sans progression de liposarcomes dans une étude américaine.

Anlotinib, pazopanib dans les sarcomes des tissus mous

Dans les sarcomes des tissus mous, une équipe chinoise a évalué l'anlotinib (Advenchen Laboratories), inhibiteur de la tyrosine kinase de récepteurs du VEGF qui a des effets anti-angiogéniques. Après une première étude de phase II, les chercheurs chinois ont randomisé 233 patients présentant un sarcome des tissus mous métastatique ayant progressé après une chimiothérapie avec anthracycline, entre le médicament et un placebo.

La médiane de survie sans progression s'est élevée à 6,7 mois avec l'anlotinib contre seulement 1,5 mois dans le groupe placebo. Le médicament s'est montré particulièrement efficace dans les sarcomes alvéolaires des parties molles, où la médiane de survie sans progression a atteint 18,3 mois.

Dans les sarcomes des tissus mous, outre l'étude française T-SAR avec la trabectidine (déjà présentée à un autre congrès, cf dépêche du 11/10/2016 à 13:57), a été également présentée une étude sur le pazopanib (Votrient*, Novartis), également un inhibiteur des récepteurs du VEGF. L'étude allemande EPAZ a inclus 120 patients de 60 ans et plus qui ont été randomisés entre la doxorubicine, traitement de référence, et le pazopanib.

Le pazopanib a donné une survie dans progression médiane de 5,3 mois, contre 4,4 mois avec la doxorubicine, et la survie globale était respectivement de 14,3 mois et 12,3 mois. Ainsi, le pazopanib était non inférieur à la doxorubicine.

L'avantage de la thérapie ciblée résidait dans l'absence de neutropénie sévère et de neutropénie fébrile et un meilleur profil d'effets indésirables, ce qui en ferait "une option thérapeutique potentielle en traitement de première ligne du sarcome des tissus mous chez les patients de 60 ans et plus", a conclu Viktor Grünwald de l'université d'Hanovre (Allemagne).