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091522 · 15 days

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진통제 개발에 있어 가장 중요한 단계는 우선적으로 통증을 완화하는 유망한 표적 분자를 식별하는 것이다. 초기에는 자연에서 발견한 것을 이용했었다. 오늘날 가장 효과적인 진통제의 대부분은 비록 조잡한 형태이기는 하지만 고대에 실제로 사용됐다는 점에 주목할 필요가 있다. 고대 그리스인과 이집트인은 양귀비과 식물인 양귀비Papaver Somniferum의 설익은 싸앗이 가지고 있는 전통 특성에 대해 알고 있었다. 양귀비 씨 추출물로 만든 혼합물과 엘릭서elixirs(일반적으로 약용식물 추출물울 물과 알코올로 녹여 만든 경구용 액제-옮긴이)는 수세기 동안 널리 사용됐지만, 화학의 발전으로 활성 성분인 모르핀이 정제될 때까지 진정한 잠재력은 숨겨져 있었다. 모르핀은 졸음을 일으키는 경향이 있기 때문에 그리스의 잠신의 신 모르페우스Morpheus의 이름을 따라 명명됐다. 후에 거대 제약사인 머크로 성장한 독일의 한 회사가 1825년 최초로 모르핀을 산업적으로 생산했다. 일단 효과적인 약제가 확인되면 의약화학자들은 더 효과적인 약물을 개발하기 위해 유도체를 합성한다. 모르핀에서 코데인, 옥시코돈, 펜타닐이 나왔고 코카인에서 프로카인, 리도카인 등의 여러 진통제가 나왔다.

일부 고대 문화에서는 양귀비의 대안으로 버드나무 껍질 추출물을 사용하는데, 1820년 활성 성분으로 살리실산salicylic acid이 확인됐다. 40년 후 살리실산이 양산됐지만 구토와 같은 부작용이 있어 다소 실망스러웠다. 그 이후 살리실산 유도체에 대한 연구는 계속됐고, 1890년대 후반 독일 바이엘 사의 펠릭스 호르만Felix Hoffman은 아세틸살리실산이 더 나은 선택임을 발견했다. 아세틸살리실산은 세계에서 가장 널리 사용되는 진통제인 아스피린Aspirin이라는 상품명으로 판매됐다. 따라서 고대의 통증 치료제를 이용해 적어도 두 개의 거대한 제약회사가 탄생한 셈이다.

위에서 설명한 접근 방식은 식물에서 추출한 약물이 효과적이라는 실험적 증거에 기반을 두었다. 하지만 실제로 약물이 진통 효과를 나타내는 작용기전을 정확히 몰랐기에 약효를 높이고 부작용을 줄이기 위해 약물을 개량하는 데 한계가 있었다. 괗가자들은 아스피린이 위장을 자극할 수 있으며, 아라키돈산을 프로스타글란틴의 전구체로 전환시키는 효소인 사이콜로옥시게나제COX를 저해한다는 사실을 발견하기까지 오랜 시간이 걸렸다. 프로스타글란틴은 염증과 그에 따른 통증, 발열 및 동맥 확장의 중요한 매개체로 머리의 동맥이 확장되면 두통이 발생한다. 아스피린, 이부프로펜, 나프록센과 같은 COX 저해제는 두통에 가장 많이 팔리는 진통제가 됐다. 이들은 모두 비스테로이드성 항염증제NonSteroidal Anto-Inflammatory Drugs.NSAIDs에 속한 약물이다. NSAIDs에는 한 가지 주요 단점이 있다. 곧 일부 프로스타글란틴은 산으로부터 위장관을 보호하기 때문에 COX를 저해하면 위벽을 자극할 수 있고 반복적인 사용은 궤양을 일으킬 수 있다.

(141~142쪽)

통증은 1차와 2차 침해수용성 신경세포 사이의 시냅스에서 고유의 신경전달물질 방출을 통해 조절될 수 있다. 이렇게 많은 신경전달물질이 필요한 이유는 각 신경전달물질이 특정 수준의 통증을 조절하도록 조정돼 있기 때문이다. 예를 들어, 아편제는 심각한 부상으로 인한 통증을 예방하고, 노르아드레날리과 세로토닌은 기분 변화에 대한 반응으로 통증을 줄인다. GABA는 시냅스에서 과도한 흥분을 차단해 가장 흔한 유형의 통증을 제한한다. 여전히 THC의 내인성 카바노이드 물질인 아난다마이드의 기능은 잘 모르지만 보상을 얻기 위해 통증을 방지할 수 있다. 좋은 예는 목표를 달성하기 위해 몸에 스트레스를 주는 마라토너가 경험하는 ‘러너스 하이’다. … 이 모든 연구의 중요한 의미는 오직 한 개의 신경전달물질 기능을 차단하는 진통제는 모든 유형의 통증을 완화시키지 못한다는 점이다. 아편제조차도 특정 난치성 통증에는 효과가 없다.

약물 개발을 위한 다른 잠재적 표적은 통증에 관여하는 침해수용성 경로의 키나제, 채널 및 수용체다. 그러나 어느 것이 적합한 적인인지 어떻게 결정할까? 여기서 적합하다는 것은 신체의 세포 사이에 널리 분포되지 않은 분자를 의미한다. 자연은 생명에 필요한 많은 기능을 조절할 수 있는 무한한 선택권을 갖고 있지 않다. 결과적으로 다른 기능을 가진 세포에 동일한 효소와 이온 채널이 사용된다. 즉, 간세포에는 신경세포와 동일한 키나제가 많이 포함돼 있다. 신경세포 사이에도 중복성이 있다. 예를 들어 신경세포 A의 나트륨 패널은 통증을 유발하는 활동전위를 생성하는 반면, 신경세포 B의 동일한 채널은 통증과 관련 없는 결과를 가져오는 완전히 다른 경로를 따라 이동하는 활동전위를 생성한다고 가정해보자. 이 채널을 저해하는 약물은 두 경로를 모두 방해하기 때문에 적절한 표적이 아닐 것이다. 다른 고려 사항도 있다. 그림 9.1은 대부분의 세포에서 중요한 기능을 수행하기 위해 네 번에 걸친 분자 단계와 침해수용성 신경세포에서 통증을 매개하는 상황을 보여준다. A에서 B단계를 저해하는 약물이 효과적인 진통제가 되지만 다른 모든 세포의 기능도 차단한다는 것을 알 수 있다. 따라서 최적의 접근 방식은 침해수용성 신경세포에 국한한 E 단계를 차단하는 것이다. 여기에서 A, Z 또는 X를 제어하면 특정 유형의 통증이 예방되는 반면 E를 제어하면 모든 유형의 통증이 차단될 것이다. 분명한 결론은 과학자들이 가능성 있는 약물들을 합성하는 힘든 과정을 시작하기 전에 주의해서 정확한 표적을 선택해야 한다는 것이다.

진통제의 적합한 표적으로 간주될 수 있는 많은 구성요소가 중추신경계에 위치한다는 점은 또 다른 문제를 제기한다. 뇌와 척수는 이온이나 포도당과 같은 영양소는 들어갈 수 있도록 허용한다. 반면 병원체, 독소 및 대부분 화합물의 유입은 혈액뇌장벽Blood Brain Barrier, BBB에 의해 신체의 나머지 부분과 분리돼 있다. 장벽은 뇌와 척수 내의 모세혈관을 둘러싸고 있는 특수 세포와 신경세포와 밀접하게 연결된 지지 세로포 구성된다. 중추신경계 표적에 작용하는 약물은 중추신경으로 들어가기 위해 확실한 화학적 및 물리적 특성을 갖추어야 하므로 약물 디자인을 복잡하게 만든다. 다행히 수년에 걸쳐 수천 가지 화합물이 합성되고 테스트됐으며 동물 연구에서 특성이 평가됐다. 이러한 연구 결과를 활용하면 혈액뇌장벽을 넘을 수 있는 약물을 설계할 수 있어 광범위하고 값비싼 테스트를 피할 수 있다.

BBB 문제를 해결하면 후보 약물이 뇌에 들어갈 수는 있지만 또 다른 문제가 남아 있다. 알다시피 뇌는 매우 미세하게 조정되는 구조이고 뇌 기능에 대한 간섭은 특히 심각한 부작용을 낳는다. 이는 표적에 대해 약물이 매우 놓은 친화력을 거져야 함을 의미하는데 달성하기 어려울 수 있다. 8장에 논의한 아편제, THC 및 히타 하행성 경로 저해제들의 부작용을 생각해보자. 다른 예로 후기 LTP의 발달에 필수저긴 NMDA 수용체를 차단하도록 설계뙨 진통제가 있다. 현재 케타민Ketamine, 메만틴Memantine, 아만타딘Amantadine 그리고 덱스트로메토르판Dextromethorphan과 같은 NMDA 차단제가 시판되고 있다. 이들은 BBB를 통과해 통증을 어느 정도 완화할 수 있지만 모두 환각, 현기증, 피로감 혹은 두통과 같은 부작용을 나타낸다. 이 모든 것이 보여주는 것은 중추신경계로 들어가는 잘 설계된 진통제도 부작용이 있을 수 있다는 것이다. 이러한 이유로 FDA는 최근 중추신경계에 작용하는 모든 약물에 대해 엄격한 요구 사항을 적용했다. 이로 인해 중추신경계 약물을 설계하고 합성하는 것이 더 어려워졌고 물론 비용도 더 많이 든다.

중추신경계 신경세포와 달리 말초신경계PNS 신경세포는 혈액 중에 돌아다니는 약물에 직접 접근할 수 있다. 그러나 대단한 이점에도 불구하고 새로운 진통제의 개발은 어려운 것으로 알려져 있다. 예를 들어, TRPV1 수용체/채널은 통증 신호에 직접적으로 관련되기 떄문에 훌륭한 표적으로 보인다. 그러나 통증 치료제로서 TRPV1 길항제를 개발하려는 제약사의 여러 시도는 모두 실패했다. 일부 연구는 환자의 체온이 40℃에 도달하는 심각하고 지속적인 고열이 발생했기 때문에 종료했다. 저체온증을 감소시키는 약물도 개발되었지만 온기와 유해 열을 감지하는 능력을 손상시켜 결국 퇴출됐다. 이러한 연구는 천문학적인 비용이 들고 실패는 곧 투자 손실을 의미한다.

그러나 여전히 낙관적인 이유가 있다. 논의한 바와 같이 TRPV1 채널은 채널군의 다섯 개 구성원 중 하나면 부작용은 채널군내 다른 구성원과 상호작용하는 약물에 의한 것일 가능성이 크다. 결과적으로 구조 연구를 통해 다른 구성원에는 없는 TRPV1의 부위를 밝�� 수 있다면 이 부위를 표적으로 하는 약물은 부작용이 거의 없을 것이다. 또 다른 접근법은 마리화나의 아난다마이드 및 기타 성분이 TRPV1을 둔감화하는 방법을 고안하는 것이다. 말초신경계에는 만성통증을 완화하기 위한 유망한 표적이 있는 몇 가지 다른 구성요소가 있으며, 이에 대해서는 추후 논의할 것이다.

적절한 표적이 확인되면 다음 단계는 강력하고 선택적인 저해제를 합성하는 것이다. 역가Potency는 효소 활성을 저해하는 데 필요한 저해제의 양을 나타내는 척도로 약이 적을수록 좋다. 선택성은 다른 효소에 의해 매개되는 반응을 억제하는 저해제의 상대적 능력을 나타낸다. 고도로 선택적인 저해제는 표적의 활성만 차단하므로 부작용이 적다. 필요한 작업의 규모를 파악하기 위해 그림 9.1의 E가 키나제이고 진통제로 E 저해제를 합성하는 프로젝트를 시작한다고 가정해보자. 첫 번째 단계는 잠재적 저해제를 합성하는 것이며, 각각의 효능을 분석해야 하는 수천 개 이상의 화합물을 만드는 것은 드문 일이 아니다. 제약사가 수천 가지 화합물을 비교적 쉽게 테스트할 수 있는 로봇 공학을 개발하기까지 분석은 힘들고 시간이 많이 소요됐다.

E 활성의 95% 이상을 억제하는 화합물만이 추가 개발에 허용되는 것으로 간주된다. 다음 문제는 대부분의 구성원 단백질이 기능면에서 다소 다르지만 구조가 매우 유사한 군으로 그룹화될 수 있다는 것이다. 예를 들어, E1은 키나제군의 한 구성원일 수 있는 반면, 군구성원 E2와 E3은 통증에 관여하지 않는 다른 세포 유형에 존재한다. 잠재적 저해제가 E1에 대해 비상한 선택성을 나타내지 않는 한 다른 세포의 기능은 차단되고 부작용이 발생한다. 이는 일반적으로 E1 대비 E2 및 E3에 대해 가장 선택적인 것을 얻기 위해 잠재적 저해제의 구조를 수정하는 것을 의미한다. 마지막으로 효력 및 선택성에 대한 기준을 충족해 선정된 극소수의 저해제는 선택성의 최종 평가로서 다른 500개 정도의 키나제를 추가로 테스트해야 한다. 이 모든 단계는 많은 시간과 비용이 든다. 약물 개발 공정에 들어간 수천 가지 화합물 중 후보 약물로 간주되는 기준을 충족하는 화합물은 매우 적다. 그리고 아직도 많은 단계가 남아있다.

그런 다음 각 후보약물이 세포와 조직에 얼마나 흡수되고, 몸 전체에 분표, 대사, 배설되는지 결정하기 위해 일련의 엄격한 테스트를 거친다. 후보약물이 다음 단계로 진입하려면 각 단계의 기준을 충족해야 한다. 기준을 충족하지 못한 후보약물이 제거되는 도태 과정을 Go/NoGo라고 한다. 후속 단계에서는 독성, 통증모델에서 효능, 표적에 대한 접근성과 부작용을 평가한다. 사람의 상태와 최대한 가까워야 하기 때문에 적절한 통증동물모델을 선정하는 것은 매우 중요하다. 또한 약물에 대한 동물의 반응은 환경과 테스트 자체의 특성에 대한 접근성과 부작용을 평가한다. 사람의 상태와 최대한 가까워야 하기 때문에 적절한 통증동물모델을 선정하는 것은 매우 중요하다. 또한 약물에 대한 동물의 반응은 환경과 테스트 자체의 특성에 영향을 받기 때문에 많은 요소를 신중히 고려해야 한다. 일부 동물은 완고하고 비협조적인 반면, 어떤 동물은 민감하고 과잉 반응한다.

모든 테스트와 평가는 감독위원회의 승인을 받아야 하고 시간과 비용이 많이 드는 복잡한 프로토콜을 포함한다. 매우 적은 수의 후보약물만이 확립된 기준을 충족하고, 다음 단계인 임상시험에 진입하기 위해 선도화합물Lead Compound이라 불리는 한 개 화합물만 선정된다.

선도화합물의 확보는 일반적으로 전임상연구의 끝을 의미한다. 임상시험은 훨씬 더 많은 양의 선도화합물을 필요로 하며, 대규모 합성은 시험 약물의 순도, 환잔에게 투여되는 방법 및 프로젝트 관리와 관련해 엄격하게 통제된다. 이 과정은 비용이 많이 들기 때문에 이 시점에서 대형 제약회사는 일반적으로 선도화합물의 추가 개발을 지원하기로 계약한다.

충분한 양의 정제된 선도화합물을 사용할 수 있게 되면 제약사는 전임상연구에 대한 완전한 설명과 약물 투여방법, 복용량, 성공의 척도로 허용도는 기준 등을 설명하는 세부 계획이 포함된 신청서Invertigational New Drug, IND를 FDA에 제출한다. 승인된 시험약물은 모든 신약의 안전성과 효능을 평가하도록 설계뙨 인체시험에 들어간다. 인체시험은 탈리도마이드Thalidomide 약물 사테에서 나타난 것처럼 심각한 부작용을 예방하기 위해 필수적인 감독을 제공한다. 탈리도마이드는 임신 중 메스꺼움을 줄이는 효과가 있다고 알려진 진정제다. 하지만 이 약을 복용한 전 세계이 임산부들에게서 수천 명의 기형 팔다리를 가진 아이가 탄생하는 참사를 초래했다(해표지증[海豹肢症], Phocomelia]으로 불리는 선천성 기형으로 사지의 모양이 바다표범같이 팔 또는 다리가 불완전한 형태로 태어난다.-옮긴이).

시험은 일반적으로 3단계로 구성된다. 1상에서 약물은 전반적인 안전성을 평가하기 위해 최대 100명의 건강한 지원자에게 투여된다. 안전하다고 판단되면 일반적으로 수백 명의 통증으로 고통을 겪고 있는 실제 환자를 대상으로 하는 2상으로 넘어가며, 이 단계의 목표는 복용량을 최적화하고 부작용을 평가하는 것이다. 3상에서는 약효를 평가하고 장기적인 부작용을 확인하기 위해 통증을 지닌 수백 혹은 수천 명의 환자에게 약물을 투여한다. 전반적으로 시험은 최대 4년 동안 지속될 수 있으며 수억 달러의 비용이 든다(실제 임상 시험은 4단계로 진행된다. 임상 3상이 끝난 후 제약사는 임상시험의 모든 결과를 모아 신약신청new drug application, NDA 파일을 FDA에 제출하며, FDA는 통상적으로 6개월 이내에 신약 승인여부를 제약사에 통보해야 한다. 시험약물이 최종적으로 신약으로 시판 승인을 받게 되면 이때부터 일정 기간 시판 후 부작용 추적시험post marketing surveillance을 진행해야 하는데, 이 단계가 4상 임상시험이다. 4상 임상시험의 목적인 신약이 많은 수의 환자에게 노출될 때 1~3상에서 발견되지 않았던 치명적인 부작용이나 장기 부작용을 추적 관찰함으로 신약에 대한 안전성을 확보하는 것이다.-옮긴이).

(148~157쪽)

통증의 뇌과학 - 리처드 앰브론

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